Лекарственная форма
Твердые желатиновые капсулы CONI-SNAP 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с основанием желтого цвета и крышкой желтого цвета. Каждая капсула содержит две таблетки.
Одна таблетка, содержащая 10 мг розувастатина: Белые или почти белые продолговатые таблетки с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 596 на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.
Одна таблетка, содержащая 10 мг эзетимиба: Белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е на одной стороне таблетки, и номера 612 на другой стороне таблетки, без или почти без запаха
Состав
на 1 капсулу:
Tаблетка, содержащая розувастатин:
Действующее вещество: Розувастатин цинка (что соответствует розувастатину) 10,68 мг (10,00 мг).
Вспомогательные вещества: Целлюлоза кремниевая микрокристаллическая* 63,33 мг; кремния диоксид коллоидный безводный 0,11 мг; магния стеарат 0,88 мг.
* - Состав целлюлозы кремниевой микрокристаллической: целлюлоза микрокристаллическая 98,0%, кремния диоксид коллоидный безводный 2,0%.
Tаблетка, содержащая 10 мг эзетимиба:
Действующее вещество: Эзетимиб 10,00 мг.
Вспомогательные вещества: повидон К-25 5,00 мг, натрия кроскармеллоза 19,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30,30 мг, маннитол 30,30 мг, натрия лаурилсульфат 4,40 мг, гипролоза 10,00 мг, магния стеарат 1,00 мг
Твердая желатиновая капсула (CONI-SNAP 0):** около 96,00 мг.
**- Состав твердой желатиновой капсулы (CONI-SNAP 0) 10 мг+10 мг,
основание капсулы/крышка капсулы:
Краситель железа оксид желтый (Е172) 0,18 %/0,18 %; титана диоксид (Е171) 1,00 %/1,00 %; желатин до 100%/до 100%, соответственно.
Фармакотерапевтическая группа
гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор
Фармакодинамика
Розувастатин
Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС-ЛПНП, общего ХС и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию ХС-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а так-же снижает концентрации аполипопротеина В (Апо В), ХС липопротеинов невысокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполи-попротеина А-I (Апо А-I) (см. таблицы 1 и 2), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение Апо В/Апо А-I.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала лечения. За 2 недели терапии эффективность достигает уровня, который составляет 90% от максимально возможного. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипер-триглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розуваста-тин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови (см. таблицу 2).
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентра-ции ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации ХС-ЛПВП (см. также раздел Особые указания).
Эзетимиб
Эзетимиб эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок Niemann-Pick C1-Like1 (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике ХС и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыва-нию ХС, что приводит к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усили-вает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не инги-бирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).
Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС.
Эзетимиб, применяемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ХС-неЛПВП и ТГ, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плаз-ме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или ста-тин, применяемыми в монотерапии. Одновременное применение эзетимиба с фенофибра-том снижает концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП (рассчиты-вается как разность между концентрациями общего ХС и ХС-ЛПВП), а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, применяемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает конецентрации общего ХС, ХС-ЛПНП, Апо В, ТГ и ХС-неЛПВП, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации общего ХС, ХС-ЛПНП и Апо В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеро-склероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП ассоциируется с развитием ате-росклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций общего ХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты, также могут способствовать развитию атеросклероза.
Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований.
Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-ХС и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Совместное применение розувастатина и эзетимиба
Добавление эзетимиба к стабильной дозе розувастатина 5 мг или 10 мг приводило к более выраженному понижению концентрации ХС-ЛПНП, по сравнению с удвоением дозы ро-зувастатина до 10 мг или до 20 мг. Эзетимиб + розувастатин 5 мг понижали концентрацию ХС-ЛПНП в большей мере, чем розувастатин 10 мг.
Изучалась эффективность и безопасность применения розувастатина 40 мг в монотерапии и при комбинации с эзетимибом 10 мг у пациентов с высоким риском ишемической бо-лезни сердца (ИБС). Значительно больше пациентов, получавших комбинацию розуваста-тин+эзетимиб, по сравнению с монотерапией розувастатином 40 мг, достигли целевого уровня концентрации ХС-ЛПНП. Розувастатин 40 мг эффективно улучшал атерогенный липидный профиль в этой группе пациентов высокого риска.
Дети и подростки
Европейское агентство лекарственных средств выдало разрешение не представлять резуль-таты клинических исследований комбинации розувастатин + эзетимиб по всем возрастным подгруппам детей и подростков в лечении повышенной концентрации ХС (см. раздел Способ применения и дозы).
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
Розувастатин
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Cmax) достигается приблизи-тельно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет при-мерно 20%.
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения (Vd) розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Эзетимиб
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тон-ком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкоронид (эзетимиб-глюкуронид). Сmax эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 часа, эзетимиба - через 4-12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.
Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзе-тимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять незави-симо от времени приема пищи.
Эзетемиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92%, соответственно.
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопро-вождалось увеличением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3).
Метаболизм
Розувастатин
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непро-фильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основ-ным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоно-вые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоно-вые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Эзетимиб
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзе-тимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общее концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т?) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Выведение
Розувастатин
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится поч-ками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный перенос-чик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокине-тические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Эзетимиб
После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоак-тивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 часов радиоактив-ных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст и пол
Препарат Розулип® Плюс противопоказан детям и подросткам до 18 лет.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розува-статина.
Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме кро-ви примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концен-трации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более моло-дых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов муж-ского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение ме-дианы площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmах розувастатина у пациен-тов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение AUC суммарного эзети-миба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцам и (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функ-ции почек подбор дозы препарата не требуется.
У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд- Пью) не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с балла-ми 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточ-ности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном ис-следовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами.
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел С осторожно-стью).
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортны-ми белками ОАТP1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в за-хвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось увеличение экспо-зиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС.
Показания
Первичная гиперхолестеринемия
Препарат Розулип® Плюс показан в дополнение к диете пациентам с первичной гиперхоле-стеринемией (за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии).
Розулип® Плюс назначается в качестве заместительной терапии пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации.
Противопоказания
• Повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или любому из компо-нентов/вспомогательных веществ в составе препарата;
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (> 3х верхних границ нормы (ВГН));
• Умеренная и тяжелая степень печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• Одновременный прием циклоспорина;
• У женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие надежных методов контрацепции у женщин с сохранной репродуктивной функцией;
• Тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);
• Миопатия;
• Предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
• Дети и подростки до 18 лет.
Способ применения и дозы
Пациенты должны находиться на соответствующей диете, понижающей концентрацию липидов в крови (гипохолестеринемической диете). Во время лечения препаратом Розу-лип® Плюс пациенты должны продолжать эту диету.
Рекомендуемая суточная доза - 1 капсула Розулип® Плюс.
Препарат Розулип® Плюс не предназначается для начального курса терапии.
Препарат Розулип® Плюс назначается пациентам, липидный профиль которых адекватно контролировался одновременным применением отдельных препаратов розувастатина и эзетимиба в дозах, эквивалентных соответствующим дозам в фиксированной комбинации.
Лечение комбинированным препаратом можно начать только после установления необхо-димых доз монокомпонентов. При изменении дозы также необходима титрация с помо-щью монокомпонентов. После титрации дозы можно переходить на лечение соответству-ющим препаратом с фиксированными дозами.
Препарат для приема внутрь.
Розулип® Плюс следует принимать один раз в день в одно и то же время суток, независимо от времени приема пищи.
Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой.
Капсулы Розулип® Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не пригодны для лечения пациентов, которым необходима доза розувастатина 40 мг.
Розулип® Плюс следует принимать за 2 часа и более до или через 4 часа и более после приема препаратов, способствующих выведению желчных кислот.
Особые популяции пациентов
Дети и подростки до 18 лет
Эффективность и безопасность препарата Розулип® Плюс у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлена. Существующие в настоящий момент данные представлены в разделах «Побочное действие», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако, на основании этих данных нельзя сформулировать рекомендаций по режиму дозирования. Препарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет (см. раздел Про-тивопоказания).
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина состав-ляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинирован-ным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) применение любых доз розувастатина противопоказано.
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Розулип® Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел Противопоказания). Нет необходимости изменения дозы у пациентов с легким нарушением функции печени (с баллами по Чайлд-Пью 5-6). Лечение препаратом Розулип® Плюс не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (с баллами по Чайлд-Пью 7-9) и с тяжелой печеночной недостаточностью (с бал-лами по Чайлд-Пью >9).
Этнические группы
У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие ро-зувастатина (см. разделы Особые указания и Фармакокинетика). У пациентов азиатско-го происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Фикси-рованная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинирован-ное лечение следует начинать или изменять дозу препарата только после подбора подхо-дящих доз обоих монокомпонентов.
Генетический полиморфизм
Известно, что некоторые типы генетического полиморфизма повышают системное воздей-ствие розувастатина (см. раздел Фармакокинетика). У пациентов с установленным нали-чием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы препарата Розулип® Плюс.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Рекомендуемая начальная доза розувастатина для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел Особые указания). Комбинированный препарат можно назначать или из-менять его дозу только после соответствующей подборки доз обоих монокомпонентов.
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розулип®Плюс с некоторыми лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанави-ром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз) (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розу-лип® Плюс. Если же применение указанных выше препаратов и Розулип®Плюс необходи-мо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии и розувастатина и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Нежелательные реакции, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены не-значительно и проходят самостоятельно. По данным контролированных клинических ис-следований менее 4% пациентов, получавших розувастатин, выбыли из исследований вследствие развития нежелательных реакций.
В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2396 пациентов полу-чали эзетимиб в дозе 10 мг в сутки в качестве монотерапии, 11 308 пациентов - в комби-нации со статином и 185 пациентов - в комбинации с фенофибратом. Нежелательные ре-акции были умеренными и обратимыми. Общая частота возникновения побочных эффек-тов, а также % пациентов, выбывших из исследования вследствие развития нежелательт-ных реакций , в группах, получавших эзетимиб и плацебо, были сходными.
По имеющимся данным, в клинических исследованиях 1200 пациентов получали комби-нированное лечение розувастатином и эзетимибом. По литературным данным у пациентов с гиперхолестеринемией наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с комбинацией розувастатин+эзетимиб, было повышение активности «печеночных» тран-саминаз, желудочно-кишечные расстройства и боль в мышцах. Это известные побочные эффекты для данных действующих веществ. Однако, с точки зрения побочных эффектов, нельзя полностью исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастати-ном и эзетимибом.
Табличный перечень нежелательных реакций
Частота возникновения нежелательных явлений представлена следующим образом:
Часто (> 1/100, < 1/10); Нечасто (> 1/1000, < 1/100); Редко (> 1/10 000, < 1/1 000); Очень редко (< 1/10 000), Частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся дан-ных).
Нарушения со стороны кро-ви и лимфатической системы: тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, в том числе отек Квинке, повышенная чувствитель-ность (в том числе кожная сыпь, крапивница, анафилаксия и отек Квинке)
Нарушения со стороны эндо-кринной системы: сахарный диабет
Нарушения со стороны об-мена веществ и питания: снижение аппетита
Нарушения психики: депрессия
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезия, периферическая нейропатия нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошма-ры)
Нарушения со стороны сосудов: приливы; повышение артериального давления
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, тошнота, боль в животе, диарея, метеоризм, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, сухость во рту, гастрит, панкреатит
Нарушения со стороны пече-ни и желче-выводящих путей: повышение активности печеночных трансамназ, желтуха, гепатит, холелитиаз, холецистит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница, синдром Сти-венса-Джонсона, многоформная эритема
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия, мышечные спазмы, боль в шее, боль в спине, мышечная слабость, боль в конечностях, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда с их разрывом
Нарушения со стороны по-чек и мочевых путей: гематурия
Нарушения со стороны ре-продуктивной системы и молочных желез: гинекомастия
Общие рас-стройства и нарушения в месте введения: астения, утомляемость, боль в грудной клетке, боль, астения, периферические отеки
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение активности аланинами-нотрансфе-разы (АЛТ) и/или аспартат-амино-трансферазы(АСТ), повышение активности-АЛТ и/или АСТ, креатинфос-фокиназы (КФК), ?-глутамил- трансферзы (ГГТ), отклонения биохимиче-ских показа-телей функ-ции печени
Действие на почки: У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появле-ние протеинурии, определявшейся экспресс-методом и преимущественно имевшей ка-нальцевую природу. Изменение протеинурии с «-/следы» исходно до «++» и более отме-чали ?1% пациентов в какой-либо момент времени при приеме доз 10 и 20 мг и приблизи-тельно у 3% пациентов при приеме дозы 40 мг. При приеме дозы 20 мг отмечали некото-рое увеличение протеинурии степени «+» при фоновом уровне протеинурии «-/следы». В большинстве случаев протеинурия самостоятельно проходила или снижалась на фоне про-должения терапии. Анализ данных из клинических исследований и пострегистрационного применения препарата к настоящему времени не выявил причинной связи между протеи-нурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
У пациентов, получавших лечение розувастатином, отмечали появление гематурии. Дан-ные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления.
Действие на скелетную мускулатуру: У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, особенно дозами >20 мг в сутки, отмечали действие на скелетную мускула-туру, например, миалгии, миопатию (в том числе миозит) и, в редких случаях, рабдомио-лиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой. У пациентов, прини-мавших розувастатин, также отмечали дозозависимое повышение активности КФК. Боль-шинство этих случаев были небольшой тяжести: бессимптомными и преходящими. В слу-чае повышения активности КФК (?5 ВГН) следует прервать лечение.
Действие на печень: Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повы-шение активности трансаминаз. Большинство этих случаев были небольшой тяжести: бес-симптомными и преходящими.
При применении некоторых статинов отмечали следующие нежелательные явления:
• Нарушение половой функции
• В исключительных случаях - интерстициальные заболевания легких (особенно при длительной терапии.
Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны печени (преиму-щественно повышение активности печеночных трансаминаз) и почек при приеме 40 мг розувастатина в сутки.
Также сообщалось о гипергликемии и повышении концентрации гликозилированного ге-моглобина.
Лабораторные показатели
В контролируемых клинических исследованиях монотерапии частота клинически значи-мого повышения активности трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ?3 ВГН) была сход-ной в группах эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинации препара-тов частота повышения составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб + статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Эти эпизоды повышения обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения активности трансами-наз возвращались к исходным после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения (см. раздел «Особые указания»).
В клинических исследованиях повышение активности КФК >10 ВГН отмечалось у 4 из 1674 (0,2%) пациентов, принимавших только эзетимиб, у 1 из 786 (0,1%) пациентов, полу-чавших плацебо, у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб + статин, и у 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. По сравнению с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапия статином) прием эзетимиба не был ассо-циирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность препарата Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет не установ-лены (см. раздел Фармакодинамика).
Розувастатин:
В 52-недельном клиническом исследовании розувастатина эпизоды повышения активно-сти КФК >10 ВГН и симптомы со стороны мышечной ткани после физической нагрузки чаще отмечали у детей и подростков по сравнению с частотой у взрослых пациентов. В остальном профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с тако-вым у взрослых.
Эзетимиб:
Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет
В исследовании с участием детей в возрасте 6-10 лет с наследственной гетерозиготной или не наследственной гиперхолестеринемией (n = 138) наблюдалось повышение активности АСТ и/или АЛТ (?3X ВГН) у 1,1% пациентов (1 пациент), получавших эзетимиб и у 0%, получавших плацебо. Не наблюдалось повышения активности КФК (? 10 ВГН) или случа-ев миопатии,
В отдельном исследовании с участием подростков (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248) эпизоды повышения АЛТ и/или АСТ (?3 ВГН) отмечали у 3% пациентов (4 человека), принимавших эзетимиб и симвастатин, по сравнению с 2% (2 человека) в группе монотерапии симвастатином. Что касается повышения КФК ? 10 ВГН, эти значения составили, соответственно 2% (2 человека) и 0%. Случаев миопатии не отме-чали.
Данные исследования не подходили для сравнения редких нежелательных лекарственных реакций.
Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях
Предоставление данных о предполагаемых нежелательных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотно-шения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предо-ставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.
Передозировка
В литературе нет данных о передозировке розувастатина.
Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.
В клинических исследованиях прием эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровыми участника-ми в течение до 14 дней или в дозе 40 мг/сут 18 пациентами с первичной гиперхолестери-немией в течение до 56 дней обычно переносился хорошо. У животных не отмечали ток-сичности после однократного перорального приема эзетимиба (5000 мг/кг у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак).
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба: они обычно не были ассоци-ированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными.
В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую тера-пию. Следует мониторировать функцию печени и активность КФК. Польза гемодиализа маловероятна.
Лекарственное взаимодействие
Циклоспорин: При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме.
Совместное применение препарата Розулип® Плюс и циклоспорина противопоказано.
В исследовании, проводившемся у восьми пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после транспланта-ции почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у двенадцати здо-ровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина, в сред-нем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравне-нию с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследова-ний влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.
Не рекомендуемые комбинации
Ингибиторы протеазы: Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновремен-ное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению си-стемного воздействия розувастатина (см. таблицу). Например, в исследовании фармакоки-нетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух инги-биторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в три раза, а Cmax - при-мерно в семь раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скор-ректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.
Ингибиторы белков-транспортеров: Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в том числе для транспортера захвата клетками печени OATP1B1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение Розулип® Плюс и лекарствен-ных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розуваста-тина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина (см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотино-вой кислоты 1 г/сут и выше) увеличивали риск возникновения миопатии при одновремен-ном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при использовании в монотерапии.
Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано об-следование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный при-ем фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (прибли-зительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желч-ного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциирова-но с риском развития желчнокаменной болезни.
Фузидовая кислота:
При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повысить-ся риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, полу-чавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяже-нии всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины (см. раздел Особые указания).
Прочие взаимодействия
Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розува-статина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодей-ствия не изучалось.
Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимо-действие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого при-ёмом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами (ЛС) на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450.
Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (инги-битором изоферментов CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2А6 и CYP3А4).
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 - или N-ацетилтрансферазой
Антагонисты витамина К: Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принима-ющих антагонисты витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению международного нормализованного отношения (МНО). Прекра-щение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуация желателен соответствующий мониторинг МНО.
Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влиял на биодоступность варфарина или на протром-биновое время, как это было показано в исследовании, проведенном у двенадцати здоро-вых взрослых мужчин. Имеются, однако, сообщения о повышении международного нор-мализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип® Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумари-нового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО (см. раздел Особые указания).
Пероральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия (ЗГТ): Одновре-менное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повыше-нию AUC этинилэстрадиола и норгестрела, соответственно, на 26% и на 34%. Это повы-шение уровней лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз перо-ральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном при-еме розувастатина и ЗГТ, и поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и она хорошо переносилась.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фар-макокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левонор-гестрел.
Холестирамин: Одновременное применение холестирамина уменьшало среднюю площадь под фармакокинетической кривой (AUC) суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизи-тельно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином (см. раздел Способ применения и дозы).
Статины: Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ло-вастатином, флувастатином или розувастатином.
Другие лекарственные средства: На основании данных, полученных в исследованиях ле-карственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фар-макокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мида-золама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность по-следнего.
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы ро-зувастатина (см. таблицу 3)
Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, кото-рые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы послед-него. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, начи-нают прием розувастатина с дозы 5 мг/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превышала таковое для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экс-позиции в 3,1 раза).
Особые указания
Действие на скелетную мускулатуру
У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру: напр., развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГИГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг.
В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях сообщался как при моно-терапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопа-тию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности КФК), сле-дует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости свое-временно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости (см. раздел Побочное действие).
Действие на печень
В контролируемых исследованиях с совместным приемом эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (?3 ВГН).
Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминаз сыворотки будет > 3х ВГН. Частота серьезных явлений со сторо-ны печени (преимущественно - повышение активности трансаминаз) при пострегистраци-онном применении чаще отмечается при приеме дозы розувастатина равной 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефроти-ческим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.
Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умерен-ным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип® Плюс у них не рекомендуется (см. раздел Фармакокинетика).
Действие на почки
Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальце-вой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розува-статина, в частности, дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел Побочное действие). В пострегистрационном периоде серьезные побочные реакции со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающие дозу 40 мг следует рассмотреть необходимость контроля функции почек (по крайней мере, каждые 3 месяца).
Определение активности креатинфосфокиназы
Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут за-труднить интерпретацию результатов.
Если исходно отмечается значительное повышение активности КФК (?5 ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Если при повторном измерении будет под-тверждено, что активность КФК составляет ?5 ВГН, лечение начинать не следует.
Фузидовая кислота
Капсулы Розулип® Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для систем-ного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У па-циентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розуваста-тин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розуваста-тин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными сред-ствами). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обра-титься к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.
Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать ле-чение розувастатином.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип® Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле со-стояния пациента.
Перед началом лечения
Розулип® Плюс, как и другие препараты, в состав которых входят ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрас-полагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:
Почечная недостаточность;
Гипотиреоз;
Наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;
Токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;
Злоупотребление алкоголем;
Возраст ?70 лет;
Ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме (см. раздел «Фармакокинетика»);
Одновременное применение фибратов.
У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них реко-мендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значи-тельном исходном повышении активности КФК (?5 ВГН).
Во время лечения
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъясненной мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять активность КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении активности КФК (?5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при активности КФК ?5 ВГН). Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.
Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением актив-ности КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.
В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную муску-латуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингиби-торы ГМГ-КоА редуктазы и производные фиброевой кислоты (в том числе, гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибито-рами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация Розулип® Плюс и гемфиброзила не реко-мендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном прие-ме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможны-ми рисками при применении такой комбинации лекарственных средств.
Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию по-чечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируе-мых судорогах).
Этническая принадлежность пациентов
Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекар-ственного средства у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европейцами (см. разделы Способ применения и дозы и Фармакокинетика).
Ингибиторы протеаз
У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастати-на. Следует учитывать, как пользу от снижения липидов при применении Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы Розулип® Плюс (см. разделы Способ примене-ния и дозы и Фармакокинетика).
Интерстициальные заболевания легких
В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам та-ких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здо-ровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента раз-вивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают концентрацию глюкозы в крови и у некоторых пациентов, с высоким риском развития сахарного диабета, могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен является причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (концентрация глюкозы натощак - 5,6-6,9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, АГ) следует проводить клинический и биохимиче-ский мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.
В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% - в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5,6-6,9 ммоль/л).
Фибраты
Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип® Плюс и фенофибрат, подозреваетсяа развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную те-рапию (см. разделы Взаимодействие с другими лекарственными средствами и Побоч-ное действие).
Антикоагулянты
Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагу-лянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения ((МНО); см. раздел Взаимодействие с другими лекар-ственными средствами).
Циклоспорин:
см. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными сред-ствами.
Пациенты детского возраста
Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.
Заболевания печени и употребление алкоголя
Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреб-лением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния Розулип® Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Препарат Розулип® Плюс противопоказан при беременности и в период грудного вскарм-ливания.
Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.
Беременность
Поскольку ХС и продукты биосинтеза ХС важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от применения препарата у бере-менных.
В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.
Отсутствуют клинические данные о применении эзетимиба во время беременности.
Исследования эзетимиба на животных не выявили прямых или опосредованных неблаго-приятных эффектов в отношении беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постна-тального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловаста-тином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.
Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении розувастатина и эзетимиба с грудным молоком у женщин нет, поэтому в пери-од грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить (см. раздел Противо-показания).
Фертильность
Отсутствуют клинические данные об эффекте эзетимиба на фертильность человека. Эзе-тимиб не влияет на фертильность самцов и самок крыс.
Температура хранения
от 2℃ до 25℃
Читать полностью
по рецепту
